帕金森病

    帕金森病又称震颤麻痹，是发生于中老年人群的进展性神经系统变性疾病。

    60岁以上的老年人中帕金森病患病率约为1%.

    帕金森主要病理改变为黑质部位的多巴胺能神经元的进行性丢失以及残存神经元内路易包涵体的形成。

    帕金森主要临床特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍。

    帕金森疾病病程的不同阶段可出现各种非运动症状，包括自主神经症状（顽固性便秘，出汗异常，性功能障碍，脂溢性皮炎，**性低血压），认知、情感和行为症状（抑郁、幻觉妄想、谵妄、认知障碍或痴呆），睡眠障碍等。

    帕金森诊断主要依靠临床症状，无特异性的影像学（CT、MRI）和生物学指标改变，最常采用的标准为英国帕金森病脑库制定的临床诊断标准。

    帕金森药物治疗为首选，坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”.遵循一般原则和个体化治疗相结合原则。

    帕金森病问诊与查体

    帕金森病导致震颤

    一般为静止性震颤，多由一侧上肢远端（手指）开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，呈“N”字型进展。少数帕金森病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少。

    下颌、口唇、舌、及头部通常最后受累。

    帕金森病典型者表现为规律性手指屈曲和拇指对掌运动，如“搓丸样”（pill-rolling）动作，节律为4——6Hz,安静或休息时明显，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失[1].手部震颤在行走时加重，一般早于其他症状。

    帕金森病令患者一侧肢体运动如握拳和松拳，可引起另一侧肢体出现震颤，有助于早期发现轻微震颤。也可表现为姿势性或动作性震颤。

    帕金森病导致肌强直

    帕金森病肌强直特点是伸肌和屈肌张力同时升高。分为两种帕金森病类型，一是“铅管样强直”,指被动运动关节实施终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉。二是“齿轮样强直”,部分帕金森病患者因伴有震颤，检查时可感到在均匀的阻力中出现断续停顿，如同转动齿轮感，是由于肌强直和静止性震颤叠加所致。

    老年帕金森病患者肌强直可引起颈痛、腰痛及关节疼痛，是由于肌张力增高使关节的血供受阻所致，容易误诊。

    一些帕金森病病试验有助于发现轻微的肌强直：

    （1）令帕金森病患者运动对侧肢体，可使被检肢体肌强直更明显。

    （2）当帕金森病患者处于仰卧位，快速将其头下的枕头撤离时，头部常不迅速落下，而是缓慢落下。

    （3）路标现象：帕金森病患者双肘置于桌上，使前臂与桌面呈垂直位置，并让其两臂及腕部肌肉尽量放松，正常人此时腕关节与前臂约成90度弯曲，而帕金森病患者则腕关节或多或少仍保持伸直位置，俨若铁路上竖立的路标。

    帕金森病导致运动迟缓

    由于帕金森病患者随意运动的减少以及运动幅度的减少，导致启动困难和动作缓慢，加上肌张力增高，可以引起一系列运动障碍，最初表现为精细活动困难如扣纽扣、系鞋带、使用家用工具如螺丝刀等困难，以及行走时上肢摆动减少。
 

    （帕金森病患者精细动作困难）

    帕金森病患者由于面肌活动减少可出现瞬目减少，称为“面具脸”;
 

    （帕金森病患者表现为“面具脸”）

    由于帕金森患者口咽部肌肉运动迟缓可以出现言语缓慢，语音低沉、单调，流涎，吞咽困难，呛咳等。由少动引起的构音不全、重复言语、口吃被称为本病的“慌张语言”[1].

    由于帕金森患者臂肌和手部精细动作迟缓，可表现为书写困难，写字越写越小，呈现“小字征”.
 

    （帕金森病患者出现“小字征”）

    随病情进展，帕金森患者由于起床、翻身、行走，进食等活动困难而显著影响日常生活能力，导致残疾

    帕金森病导致姿势步态异常

    四肢、躯干、颈部肌强直可使帕金森病患者出现特殊的屈曲体态，表现为头部前倾，躯干俯屈，上肢肘关节屈曲，腕关节伸直，前臂内收，下肢之髋及膝关节均略为弯曲。
 

    （帕金森病患者屈曲体态及震颤）

    步态障碍是帕金森最突出的表现，最初表现为下肢拖曳、蹭地、上肢摆动减少，随病情进展出现步幅变小、步伐变慢，启动困难，但启动后帕金森病患者以极小的步幅向前冲，越走越快，不能及时停步或转弯，称为“慌张步态”.有时行帕金森病走过程中双脚突然不能抬起，好像被黏在地上一样，称为“冻结现象”.

    疾病晚期，帕金森病患者表现为姿势反射异常，即站立或行走时不能维持身体平衡，或在突然发生姿势改变时不能做出反应。

    检查时令帕金森病患者睁眼直立，两腿略分开，做好准备，检查者用双手突然向后拉帕金森病患者双肩，正常人能马上恢复直立位，有平衡障碍的帕金森病患者出现明显的后倾，轻者可自行恢复，重者不扶可能摔倒或站立时不能维持平衡。一般出现在病程中后期，是帕金森病晚期患者跌倒及限制于轮椅或卧床的主要原因。

    帕金森病导致自主神经功能障碍

    帕金森病自主神经系统功能异常主要包括胃肠功能障碍、心血管调节障碍、泌尿生殖系统功能障碍、体温调节障碍等。发生机制与迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤有关，同时，在外周，副交感胆碱能神经功能障碍可出现口干、便秘、尿潴留、性功能障碍；交感肾上腺素能功能障碍，可出现直立性低血压，交感胆碱能功能障碍可出现出汗减少。

    1、胃肠功能障碍：上消化道症状主要有吞咽困难、流涎、胃排空延迟等不适，下消化道症状以便秘为主。

    吞咽困难多由唇、咽、食管括约肌运动功能减退所致。吞咽减少会导致流涎。胃排空减慢可出现早饱、厌食、腹胀、恶心呕吐等不适。

    便秘是帕金森自主神经功能异常中最常见的症状之一，70%——80%的帕金森患者有便秘。严重的便秘，可发生在病程的各个阶段，甚至可以在运动症状出现之前，并对治疗产生抵抗[.Abbott等对7000例男性的排便习惯进行24年的随访研究，发现原发性便秘（大便次数少于每天1次）的男性10年后患帕金森的比例是正常人的3倍。便秘与排便次数较少、推迟排便时间、肠道自主神经调节障碍等因素有关。

    帕金森病会导致感觉异常

    帕金森病会导致疼痛：

    帕金森的疼痛包括因肌张力障碍和非肌张力障碍的影响累及机体器官的痛苦感觉。Tinazzi等在对117名帕金森患者疼痛情况进行调查发现，骨骼肌疼痛的发生率为19%,根性疼痛的发生率为3%,运动障碍性疼痛的发生率为37%,有时运动障碍性疼痛能成为运动障碍的先兆[.肩部或肢体疼痛的发生率为37%.口腔痛与生殖器疼痛也有少量报道。

    Defazio等研究发现帕金森患者疼痛主要是肌张力障碍性疼痛。帕金森病患者发生肌张力障碍性疼痛的平均年龄在64岁。肌张力障碍性疼痛位于颈部或肩部（2.2%），前臂（1.0%）和腿脚部（15.5%）。

    帕金森病会导致不宁腿综合症：

    不宁腿综合症是指休息时尤其是夜间睡眠时出现的肢体难以忍受的不适感，须捶打或活动肢体方可缓解。其特点为静止时症状加重，活动后可短暂缓解，黄昏或夜间加重。

    不同种族间，不宁腿综合症发生率在0.8%——15%,女性更常见，40%——90%的患者有家族史。

    尽管不宁腿综合症的确切病因未明，近年的临床和功能影像学研究表示，与中枢多巴胺系统功能障碍有关，且多巴胺能药物广泛用于该症状的治疗。

    帕金森病会导致嗅觉障碍：

    嗅觉功能障碍影响到约90%帕金森患者。越来越多的报道表明嗅觉障碍是帕金森的一个临床前期症状。一些前瞻性研究也发现，在有嗅觉减退或嗅觉障碍的人群中，更易发生帕金森。

    帕金森病会导致睡眠障碍

    几乎所有的帕金森患者都有睡眠障碍并且在疾病的早期就会出现。帕金森的一些非运动症状如夜尿增多、尿频尿急、不安腿综合征及严重的运动障碍导致翻身困难、持续震颤等都会影响睡眠。几乎所有用于治疗帕金森的药物也会影响夜间睡眠。

    帕金森病会导致REM睡眠行为障碍（REMsleepbehaviourdisorder,RBD）：

    RBD指在REM睡眠期间，帕金森病患者的肌张力减低，从而无意识地通过躯体动作来反应梦境，这些梦境通常是很生动的或者噩梦。与帕金森病患者同屋的人经常主诉患者说梦话（对话、大叫、恐吓）和舞动肢体（肢体抽动、坠床、**）。与便秘和嗅觉障碍一样，RBD也可以出现于帕金森运动症状之前。

    帕金森病会导致白天过度嗜睡（excessivedaytimesleepiness,EDS）：

    白天过度嗜睡以及发作性睡眠困扰着大约50%的帕金森患者，并且这可能也是帕金森的临床前兆之一。在Frucht等报道8例服用多巴胺能药物的帕金森患者在驾驶过程中由于突发的睡眠而出现交通意外之后，人们开始关注多巴胺能药物的镇静以及导致睡眠发作的副作用。

    帕金森病会导致不宁腿综合征（restlesslegssyndrome,RLS）：

    不宁腿综合征既可以是帕金森患者感觉异常的表现，也可以使其睡眠障碍的表现之一。

    帕金森病会导致睡眠呼吸暂停（sleepapnea）：

    中枢性与梗阻性的睡眠呼吸暂停在帕金森患者均有报道，并且发生率要高于对照组。睡眠呼吸暂停可能与某些帕金森患者的清晨死亡有关系。

    帕金森病的神经精神症状

    帕金森病会导致情感障碍：

    帕金森情感障碍主要有焦虑、抑郁、淡漠、疲劳等症状。

    焦虑是帕金森的常见症状，也可是该病出现临床症状前的一个危险因素，通常表现为惊恐发作、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症，甚至有濒死感。

    抑郁是帕金森神经精神异常中最常见的症状。患者发病年龄越早抑郁发病率也越高。帕金森伴发的抑郁主要表现为轻中度抑郁和恶劣心境，易怒，缺乏负罪感和失败感，**想法常见但实际**率较低。抑郁是促进帕金森进展的一个危险因素，并可以先于运动症状出现许多年。

    淡漠目前已被确定为帕金森的一个特征性症状，***于抑郁、嗜睡和疲乏。睾酮缺乏被认为是引起淡漠、乏力、性功能障碍及抑郁的原因。

    帕金森病会导致认知功能障碍与痴呆：

    轻度认知功能障碍（MCI）可表现为思维缓慢、构词困难等。在诊断帕金森后2——3年，20%到57%的患者出现轻度认知障碍，轻度认知障碍是帕金森痴呆（帕金森痴呆）的潜在征兆，应尤为重视

    帕金森痴呆以皮质下功能障碍为主，又称执行功能障碍综合征，表现为记忆障碍、思维迟缓、视空间障碍、定向障碍及执行功能障碍、焦虑、抑郁、嗜睡等。发病年龄晚、痴呆家族史、严重的锥体外系症状、受教育水平低、服用左旋多巴后出现精神症状等是帕金森痴呆的危险因素。

    帕金森病会导致精神症状：

    帕金森的精神症状主要表现冲动控制障碍（ICDs）、视幻觉、躁狂、妄想等症状。

    ICDs是指表现为重复的、过多的、难以控制的，并且在一定程度上干扰生命主要部位功能的令患者感到快乐的、舒适的行为。常见的ICDs行为包括病理性赌博、**亢进、强迫饮食、强迫购物、刻板行为、强迫性使用药物等。

    在帕金森患者中，病理性赌博发生率为3%——8%,**亢进2.5%——7.2%,强迫购物0.4%——1.5%.刻板行为以难以控制的癖好为特征：对普通事物出现不恰当的和过分的着迷，并伴有重复的、无目的、刻板的行为。表现为无休止地使用计算机或因特网、写作、分类信息、绘画、唱歌、弹奏乐器、洗涤、浇花、收集、修理或收集普通的东西、玩牌、钓鱼等。

    帕金森的病因

    帕金森的病因主要有以下几个方面：

    1、年龄老化：

    帕金森要发生在中老年人，40岁以前发病十分少见，提示年龄老化与发病有关。

    30岁以后随年龄增长黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体DA递质逐年减少或降低。

    老年人帕金森患病仅是少数，说明生理性DA能神经元退变不足以引起发病，只有黑质DA能神经元减少50%以上，纹状体DA递质减少80%以上，临床上才会出现帕金森的运动症。故年龄老化只是帕金森发病的促发因素。

    2、环境因素

    环境中接触吡啶类衍生物1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶（M**）分子结构类似的工业或农业毒素可能是帕金森的病因之一。

    20世纪80年代初美国***者误吸M**及给猴子注射M**后出现酷似人类原发性帕金森的某些病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。M**可在脑内引起DA能神经元变性死亡。

    已发现环境中与M**分子结构相类似的工业或农业毒素，如某些除草剂、杀虫剂、鱼藤酮、异喹啉类化合物可能与帕金森发病相关。

    3、遗传因素

    帕金森在一些家族中呈聚集现象。有报道约10%帕金森患者有家族史，成不完全外显率的常染色体显性遗传。

    遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。

    近20年来对家族性帕金森病相关基因研究中，已发现13个染色**点以孟德尔遗传方式与帕金森连锁，如下表：

    4、氧化应激：

    已有大量研究表明帕金森时黑质纹状体中氧化标志物明显增加，细胞处于氧化应激状态。帕金森时许多因素能够导致氧化应激，包括线粒体功能失调、有力贴树皮增加以及抗氧化防御体系中游离氧自由基增加等。

    5、线粒体功能缺陷

    目前认为，帕金森病患者体内与线粒体功能相关的基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链功能，引发线粒体功能障碍，导致多巴胺能神经元变性死亡。

    6、泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能异常

    很多研究证明UPS功能异常在帕金森发病机制中起重要作用，其中基因突变、蛋白异常聚集与氧化应激、线粒体损伤等可能互为因果。

    帕金森病理生理

    1、帕金森黑质与基底节神经环路改变

    帕金森病主要病理生理改变发生在中脑黑质与基底节复杂的神经环路之间。正常的基底节运动环路分为直接环路和间接环路。

    直接环路由大脑皮质--纹状体--苍白球内侧部/黑质网状部（Gpi/SNr）复合体--丘脑腹外侧核--大脑皮质组成。

    间接环路由大脑皮质--纹状体--苍白球外侧部--底丘脑核--苍白球内侧部/黑质网状部（Gpi/SNr）复合体--丘脑腹外侧核--大脑皮质组成。

    两条运动环路之间神经递质主要为谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA），Glu为兴奋性神经递质，GABA为抑制性神经递质。基底节正常环路及神经递质投射见.

    由于基底节环路间复杂的神经递质联系，直接环路对运动起兴奋作用，间接环路对运动起抑制作用。

    而从黑质致密部到纹状体的多巴胺（DA）能投射对两条环路的影响不同[2].投射到直接环路的纹状体神经元具有D1DA受体，易化传导；投射到间接环路的神经元具有D2DA受体，抑制传导。
 

    尽管接受的DA能受体不同，两条环路的DA能传入能导致相同的效应，即减少丘脑皮质运动神经元的抑制，易化由大脑皮质发起的运动。因此，帕金森病时DA的减少会产生运动减少，肌张力增高的表现。

    2、帕金森多巴胺能代谢改变

    帕金森主要的神经生化学的改变为脑内DA含量减少。正常情况下，黑质致密部DA能神经元自血液摄取左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶（TH）的作用转化为左旋多巴，再经多巴胺脱羧酶（DDC）的作用转化为多巴胺。黑质纹状体储存和释放的多巴胺被单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）分解为高香草酸而排出（图3）。
 

    在帕金森细胞损害的过程中，主要生化改变为酪氨酸羟化酶（TH）减少，到晚期多巴胺脱羧酶（DDC）也减少。

    3、帕金森神经递质功能失调

    多巴胺（DA）和乙酰胆碱（Ach）是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗。帕金森时由于黑质多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体DA含量显著降低，Ach系统功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状。

    帕金森疾病演变

    帕金森病按照自然发展病程，可分为临床前期帕金森、早期帕金森和晚期帕金森。

    临床前期帕金森：出现各种早期非运动症状，可早于运动症状10年之前即出现，如嗅觉障碍、快速眼动期睡眠障碍、便秘、焦虑、抑郁等。

    早期帕金森：出现临床上典型的运动症状，即四主症。

    晚期帕金森：出现各种运动并发症，如剂末现象，异动症，以及晚期非运动症状，如认知障碍、精神症状等。

    帕金森疾病演变示意图如下：
 

    （该图引自河北医科大学第三医院神经内科刘俊艳医师PPT课件）

    帕金森病是一种缓慢进展的神经系统变性疾病，生存期10-30年。帕金森病病初若能得到及时诊断和正确治疗，多数患者发病数年内仍能继续工作或生活质量较好。帕金森疾病病的晚期，由于严重的肌强直、全身僵硬至卧床不动。帕金森病死亡的原因是肺炎、骨折等各种并发症。

    据报道欧美帕金森的死亡率较高，随着年龄的增加，60岁时达到100/10万，80岁时更高。在大部分死亡率的测量中，年龄调整后帕金森的死亡率比无帕金森者增高2倍。美国不同的州之间的死亡率相差2倍，呈北方高南方低的分布，出现差异的原因是否与环境或其他危险因素相关有待阐明。

    帕金森病的辅助检查

    头颅核磁帕金森病患者头颅核磁检查无异常发现，但常作为临床鉴别诊断用

    生化学检查采用高效液相色谱法（HPLC）检测帕金森病患者脑脊液及尿液中高香草酸（HVA）含量。

    功能影像学（SPECT/PET）检查

    采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体（DAT）功能降低，多巴胺递质合成减少等，对早期诊断、鉴别诊断及监测病情有一定价值，但非临床诊断所必需和常用[1].常用的检测方法包括神经递质显像、多巴胺受体显像、突触前膜多巴胺转运体（dopaminetransporter,DAT）显像和脑代谢显像[2].（常用功能显像方法及显像剂）

    结果1、神经递质显像：在18F-dopa/PET上，帕金森主要表现为纹状体区18F-dopa摄取减少；其中，尾状核受累程度较轻，后壳核受累最为显著；而且，双侧壳核摄取减少的程度并不一致[3].2、多巴胺受体显像：研究发现，早期未经治疗的帕金森患者，其病侧壳核区D2受体密度升高，而尾状核区无异常改变[4].对于病程较长或经过替代治疗的帕金森患者，壳核区D2受体显像正常，尾状核区D2受体下调。3、突触前膜DAT显像：帕金森病患者纹DAT显像纹状体摄取下降。研究显示帕金森患者双侧纹状体（包括壳核和尾状核）摄取水平均较对照组下降，而且双侧摄取变化呈不对称性；其中，患肢对侧和同侧壳核摄取分别下降70%和60%,而尾状核受累程度相对较轻[5].4、脑代谢显像：帕金森患者豆状核、丘脑、脑干、运动辅助区等脑区代谢下降。

    意义1、神经递质显像：18F-dopa/PET显像结果可直接反应纹状体DA能神经末梢的完整性以及芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）活性。此外，已有研究证实，纹状体18F-dopa摄取水平与黑质DA能神经元数目密切相关[6].2、多巴胺受体显像：根据DA受体药理学特性的不同，可将其分为5种类型（D1——D5）。而帕金森中主要受损的是D2受体，因此，临床上多采用D2受体显像进行帕金森的诊断。3、突触前膜DAT显像：DAT是一种位于DA能神经元突触前膜的膜蛋白，其功能是在DA能神经元发放冲动后，再摄取突触间隙的DA,中止信息传递过程。DAT显像可以反应DA能神经末梢突触前膜的功能，而且帕金森中DAT的变化比突触后膜D2受体变化更早、更敏感。DAT显像有助于帕金森的早期或临床前诊断。

    帕金森病治疗目标：

    1、改善症状

    2、延缓病程

    3、提高生活质量