糖尿病周围神经病变（DPN）是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和/或体征，是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可累及感觉神经、运动神经和自主神经。60%~90%的糖尿病患者有不同程度的DPN，因此，相关的早期诊断技术和干预治疗方案日益受到重视。

　　DPN的诊断方法

　　目前，DPN临床诊断方法主要分为问卷调查法、非侵入检查法和有创检查法3大类。此外，某些特弄性的生物标志物检测也在积极探索中。

　　1. 问卷调查法

　　神经症状/神经缺陷评分（NSS/NDS）、糖尿病神经病变评分（DNE）、多伦多评分（TCSS）、下肢神经损害评分（NISILL）、密歇根神经病变筛选表（MNSI）及糖尿病神经病变症状评分（DNS）等，可对DPN进行初步筛查和分级评估。

　　上述方法虽然简单易行，但受患者主观感受依赖度高，重复性差，且忽视了对无症状性神经病变的筛查，因而仅能提供有限的诊断参考价值。

　　2. 非侵入性检查方法

　　随着医用物理技术的完善，非侵入性检查方法在DPN早期诊断中日益显示出良好的应用前景。

　　（1）Neuropad印记法利用汗液与钴盐石膏贴膏内物质发生化学反应而产生变色的原理来检查患者控制汗液分泌的神经功能，其与振动感觉阈值、表皮内神经纤维密度、神经缺陷评分具有良好相关性，具有简单、易操作等特点，且可用于患者的自我监测，为临床早期筛查DPN提供了便利，但其结果易受周围环境温度及湿度的影响，限制了其临床推广；

　　（2）具有多种感觉测量模式的定量感觉测定（QST），可较全面地评估有髓及无髓纤维的功能，灵敏度高，但缺点是无定位功能，中枢神经系统病变也可导致QST结果异常；

　　（3）NeuroQuick检查主要利用不同风速**足部皮肤原理测得NeuroQuick阈值，其与定量感觉检查相比在评价小纤维病变方面具有较高特异性，但敏感性较低；

　　（4）皮肤交感反应（SSR）主要反应交感神经节后C类纤维的功能，可早期发现DPN患者交感神经小纤维损害，较其他自主神经功能检查方法更为客观、敏感；

　　（5）激光多普勒血流仪（LDF）及其改良方法可反应皮肤血流灌注的情况可用于发现DPN无髓C神经纤维病变，而下肢皮政微血流阻断后反应性充血（PORH）则可克服其检测主观的缺点，二者联合使用应具良好前景；

　　（6）角膜共聚焦显微镜技术（CCM）有可能成为最有效的DPN非侵入检查方法，糖尿病患者角腹神经纤维密度、神经纤维长度、分支密度和曲折度均比正常人明显受损，CCM可早期在细胞水平观察角膜分配纤维的结构变化，发现DPN患者的小纤维神经病及严重程度，比测定大纤维神经损害更敏感，其中多尺度形态定量自动分析法是最好的方法，但其设备昂贵和技术要求高是限制其广泛应用的主要原因；

　　（7）下肢神经超声检测方法，通过高分辨率超声测定腓神经或胫神经的横断面积及神经内膜的血流速度等，以评估神经功能。目前认为，能较好地反应神经受损的程度，与其他神经功能评估方法有较好的互补关系，是具有前景的诊断神经损害的方法。但也有研究提出，DPN患者用超声方法测量下肢神经的各种参数与对照组差异无统计学意义，且与电生理指标无相关性。因此，神经超声方法作为诊断DPN还需不断积累完善，及其大样本的验证。

　　3. 有创检查方法

　　有创检查方法以传统诊断技术为主，但已有一定的创新，如通过肌电图检测神经传导速度、感觉神经动作电位以及单纤维肌电图等。

　　腓肠神经后侧踝神经活检已用于DPN诊断多年。近年来，有学者提出，小腿骨间后神经活检取材更方便，并发症少，但其诊断价值存在争议。非活检法检测腓肠神经的技术包括微电极测定腓肠神经末端氧压力、神经外膜血管造影和荧光造影研究神经微血管病变、微光引导微创技术检测腓肠神经血流和血氧饱和度等，目前仅用于动物实验或临床研究中。

　　接触性热痛诱发电位（CHEP）是一种新的、客观定量评价有縫神经纤维功能状态的电生理检查技术，但年龄、痛觉适应性及设备条件等因素限制了其的应用。

　　传统的皮肤活检可通过观察表皮内树突的数量、密度及长度等对神经病变进行定量评价，其对小纤维病变更敏感，可用于确定临床表现和电生理无阳性发现的DPN。而近来发现，糖尿病患者大腿、小腿处的立毛神经纤维（PNFs）相对正常人群存在缺失，同表皮神经纤维检测相比更简单可靠，目前已用于实验研究。

　　生物标志物检测目前处于探索除段，如通过腓肠神经活检发现在DPN进展及未进展患者中存在基因的差异性表达，由此可能发现DPN进展的独特标志物基因。此外，通过皮肤活检定量观察皮内和皮下神经纤维活性物质的表达，提示皮内和皮下神经纤维蛋白基因产物9.5（PGP9.5）和香草素受体电位阳离子通道亚家族（TRPV1）是评估DPN进展的有用标志，而皮下神经纤维生长相关蛋白43（GAP-43）有助于预测神经再生。

　　DPN的治疗及严重程度

　　随着对DPN发生机制（尤其是氧化应激）研究的深入，许多新的治疗靶点和针对性新药不断出现，但循证医学研究显示，除控制血糖和对症处理外，目前无其他更有效的治疗措施。在对因治疗方面，严格控制血糖对于预防DPN及延缓其病程仍具有决定意义，开始越早，治疗效果越明显。因为，在长病程的糖尿病患者强化血糖控制并未延缓或降低DPN的发生发展。另外，积极控制心血管危险因素，如降压、调脂、调节饮食、运动、戒烟和避免酗酒等均可延缓或预防发生DPN。

　　药物治疗

　　由于缺乏改变疾病进程的药物，近来研究的注意力主要转向了改善症状方面。美国神经病学会（AAN）和欧洲神经协会联盟（EFNS）推荐普瑞巴林和加巴喷丁作为DPN—线止痛治疗药物，而同为抗惊厥药的拉莫三嗪、奥卡西平及拉考沙胺均不推荐用于治疗DPN。AAN和EFNS还推荐**类药物（控释氧可酮、***、***与对乙酰胺基酚复合用于DPN止痛。抗抑郁药（阿米替林文拉法辛、度洛西汀）和局部外用药物（辣椒素、硝酸异山梨酯喷雾剂、利多卡因贴片）也得到一些临床试验的支持。

　　一项随机安慰剂对照研究对比评估阿米替林、度洛西汀和普瑞巴林对NPD临床症状的改善作用，发现上述3种药物在镇痛效应上差异无统计学意义，但普瑞巴林能持续改善患者的睡眠状态，而度洛西汀使患者易唤醒，且总睡眠时间缩短。其他的，如醛糖还原酶抑制剂（雷尼司他、依帕司他）、蛋白酶Cβ抑制剂（LY333531）、抗氧化剂（α-硫辛酸、转酮醇酶抑制剂苯磷硫胺）、维生素类（甲钴胺）、酮糖转移酶活化剂（硫胺素和蒜疏胺素）、L乙酰肉毒碱、奥利索西及Rho激酶抑制剂等均有减轻疼痛评分的研究证据。特别是α-硫辛酸静滴300~600mg/d，2~4周，被证实能够改善神经传导速度，缓解患者的临床症状。

　　应引起关注的是，糖尿病治疗药物二甲双胍长期大剂量使用，有可能降低维生素B12而存在潜在的导致神经损害。目前，是否需监测维生素B12水平尚存争议。协同增效的物，如QQR-333、番茄红素、GPI-15427、牛磺酸、ACEI、生长因子（MCC-257）、BRX-235、C-P、胰岛新生相关蛋白、CoQIO及缓激肽B1受体拮抗剂（R954）是新近出现的DPN治疗药物。早期给CoQIO可通过抗氧化应激和降低蛋白酶Cβ3的表达而防止DPN。

　　非药物治疗

　　包括红外线疗法、还动治疗、针疗法、脊髓**、生物反馈和行为对法、外科减压好法、鞘内注射巴氯芬、磁场疗法及经皮肤神经电**等均显示一定程度的止痛效果，但尚缺乏足够的对照性验证。

　　基因治疗

　　在基因治疗的研究中发现，SB-509通过激活VEGF-A表达可保护和**外周神经生长。动物实验表明，VEGF及VEGF衍生肽通过减少DRG（背根神经元j）的应激相关基因ATF3基因的表达保护神经元。通过质粒DNA（VM202）表达两种异构体的肝细胞生长因子被证明安全、良好耐受持久减轻痛性DPN患者症状及提高生活质量。

　　干细胞治疗

　　此外，近年随着干细胞技术的发展和完善，干细胞治疗DPN也正在探索，值得关注。

　　DPN治疗研究的展望

　　1. 新药研发

　　着对DPN发病机制的进一步研究，以及各机制关系的阐明，为研发更多高特异性，而不艮反应少的药物提供了基础。理想的药物应是能作用于多种机制或对相同通路的多个靶点有效由于许多通路非组织或器官特异所有，故新药可能带来不良反应，必须予以重视。

　　2. 现有药物的联合治疗

　　大部分随机对照试验采用单一药物治疗痛性DPN，这些临床试验最终都因明显的不良反应而限制了药物剂量的递增，提示可对作用于痛性DPN的多种发病机制和从外周感受器到中枢神经系统的痛觉传导通路不同靶点的不同药物进行低剂量联合用药。

　　就机制而言，氧化应激仍是糖尿病的重要治疗靶点，但治疗策略将比以往的单一抗氧化治疗更加复杂，采用联合治疗方案可能更具有优势，如应用黄嘌呤氧化酶或NAPDH氧化酶抑制剂阻止氧化应激的发展，应用PARP抑制剂阻止氧化应激的下游反应。

　　3. 临床实验设计中的其他值得注意的问题

　　应制定能在所有临床研究中使用的疼痛评分、电生理改变及神经活检量表，使评判标准统一。临床研究中应包括干预措施对躯体功能及生活质量的影响，使之成为标准化要求。试验研究人群的临床特征亦很重要，因为，早期DPN较终末期患者更易对治疗产生反应。此外，还应当对不同治疗措施的治疗效果与治疗费用关系进行研究。

（作者：上海同济大学附属东方医院神经内科 李颖 李刚 内分泌科 冯波）