葡萄胎是一种异常的人类妊娠，以绒毛间质水肿同时缺乏胚胎发育或者异常的胚胎发育为特征。根据肉眼及显微镜下的特点、核型分析及临床表现，可将其分为完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）及部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）两类。前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分；后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。葡萄胎的发病原因一直不明，随着研究不断深入，有关其发病的相关因素以及机理等逐渐明朗，现将近年有关葡萄胎的研究进展阐述如下。

    1.葡萄胎发病相关因素

    葡萄胎的发病率随地域分布而不同，东南亚比欧洲或北美高7～10倍。我国**的发病率为1/125次妊娠，美国则为1/1500次妊娠。现已证实年龄是完全性葡萄胎（CHM）的高危因素，40岁以上妇女发病的风险比年轻妇女增加5～10倍，但由于年轻妇女的妊娠次数多，所以大多数完全性葡萄胎（CHM）患者仍在35岁以下，部分性葡萄胎（PHM）则与年龄的相关性不大。前次妊娠自然流产或不孕也是完全性葡萄胎（CHM）及部分性葡萄胎（PHM）的高危因素，前次妊娠为葡萄胎者再次葡萄胎的几率是1%，约为普通人群的10倍。饮食也是葡萄胎发病的相关因素，这有助于解释全球完全性葡萄胎（CHM）发病率的差异。

    2.葡萄胎发病机理

    2.1 癌基因

    近年关于癌基因在葡萄胎发病机理中作用的研究越来越多，完全性葡萄胎（CHM）表达p53和cfms增加，并且过度表达cmyc，cerbB2，bcl2，p21，Rb和MdM2，提示这些癌基因蛋白在葡萄胎发病中起着重要作用。表皮生长因子受体（EGFR）在CHM细胞和合体滋养细胞的表达比起部分性葡萄胎（PHM）和正常胎盘的表达显著增加，并且完全性葡萄胎（CHM）中EGFR和cerbB3过度表达和葡萄胎后GTN的发生显著相关，提示了该癌基因家族的致病作用。此外，基质金属蛋白酶（MMP）在调节细胞基质相互作用和基底膜降解中也起着重要作用，葡萄胎的相关研究发现，MMP1、MMP2在完全性葡萄胎（CHM）或部分性葡萄胎（PHM）合体滋养层中的表达明显增加。

    2.2 基因印迹

    2.2.1 基因印迹的概述

    人类有一小部分基因仅从父系或母系的遗传等位基因中转录而来，而另一方的等位基因则沉默，这种现象称为基因组印迹。人类基因组约有3～4万个基因，其中只有一小部分基因由于它们的转录取决于其遗传来源，即来自于父母的哪一方，而显得十分突出，这些基因就是印迹基因，迄今发现约有50个印迹基因。当印迹基因表达紊乱时，会导致着床不能、胚胎畸形、死胎以及某些遗传性疾病。印迹基因分为父源性印迹基因和母源性印迹基因。父系基因组与胚外组织的发育相关，父源性印迹基因表达促进胎盘生长；母源性印迹基因表达有利于胚胎生长，可以防御滋养层疾病发生。母源性基因缺失和父源性基因过度表达是滋养细胞增殖的原因，对葡萄胎的发生发展非常重要。

    2.2.2 基因印迹与葡萄胎

    完全性葡萄胎（CHM）一般为二倍体，根据基因起源可分为两组染色体，即均来源于父系的完全性葡萄胎（androgeneticCHM，AnCHM）及两组染色体分别来自父亲和母亲双亲来源的完全性葡萄胎（biparentalCHM，BiCHM）。部分性葡萄胎（PHM）常为三倍体，系1个卵子和2个精子受精所致，偶尔可能来源于单个卵子与二倍体精子受精，但也有存在非三倍体部分性葡萄胎（PHM）的报道。75%～80%的AnCHM由1个精子与空卵受精形成，核型为46XX，另有20%～25%的AnCHM核型为46XY，由一个空卵与两个精子同时受精而成。虽然AnCHM染色体成分均为父源性，但其胞浆中线粒体DNA却是母源性的。异常基因组构成了AnCHM的发病基础，即缺失母体基因组，而仅伴随着父体基因组的复制。BiCHM代表完全性葡萄胎（CHM）的一种独特类型，约占完全性葡萄胎的20%，常与家族性复发性葡萄胎相关。BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的组织病理特征的原因是BiCHM虽携带有双亲染色体基因组，但卵子中母体印迹基因出现异常，使BiCHM出现与AnCHM一样的表达形式。并且同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实，提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响了卵子的功能，考虑BiCHM的根本性发病原因可能不是葡萄胎组织中的基因缺陷，而是孕妇体内的某些基因缺陷，这种缺陷可能位于与卵子正常印迹的建立和维持有关的基因，使卵子中的母系基因印迹无法建立和维持。最近有关与BiCHM的个案报道认为，在不同染色体上许多印迹基因的亚硫酸序列显示出两个等位基因上只有父系表型而不是母系表型，且伴有卵巢缺乏女性印迹基因。Fisher等的研究结果也支持这种观点。目前为止，已报道的与HM有关的印迹基因有p57KIP2，PHLDA2，IGF2，H19，CTNNA3，ASCL2/HASH2等。

    2.2.3 基因印迹在鉴别完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）中的作用

    由于葡萄胎的早期诊断增加了从病理学上区分完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）的困难，根据部分性葡萄胎（PHM）存在功能性的母源性基因拷贝，而完全性葡萄胎（CHM）缺如，通过免疫组化测定已知印迹基因的表达可以作出鉴别。CDKN1C是母源性印迹基因，在正常胎盘、绒毛滋养细胞、绒毛间叶细胞、绒毛间滋养细胞岛和蜕膜中均有表达，免疫组化发现P57KIP2在完全性葡萄胎的绒毛滋养细胞和绒毛间叶细胞中不表达，在绒毛间滋养细胞岛和蜕膜中表达，部分性葡萄胎则是正常表达。PHLDA2是另一个母源性印迹基因，在部分性葡萄胎中存在，而在完全性葡萄胎中缺如，因此有助于鉴别诊断。

    2.3 家族性复发性葡萄胎

    大多数葡萄胎是散发的，但也家族性复发性葡萄胎（familialrecurrentmole，FRM），家族性复发性葡萄胎（FRM）是指一个家族中有2个或2个以上成员反复发生2次或2次以上葡萄胎，这种家族中受影响的妇女往往很少甚至没有正常的妊娠。

    2.3.1 家族性复发性葡萄胎临床特点

    家族性复发性葡萄胎（FRM）患者再次发生葡萄胎的几率比一般葡萄胎患者高得多，一般非家族性葡萄胎患者再次发生葡萄胎的几率为0.7%～1.8%，而从已知的家系可看出，家族性复发性葡萄胎（FRM）患者常发生3次以上甚至多达9次的葡萄胎，并且常继发持续性滋养细胞疾病（persistenttrophoblasticdisease，PTD），故认为家族性复发性葡萄胎（FRM）患者的复发率及恶变率均高于没有家族史的葡萄胎患者。当一个葡萄胎妇女的近亲也有葡萄胎病史就应该考虑可能是家族性复发性葡萄胎（FRM），若是发生≥2次完全性葡萄胎（CHM），没有正常妊娠，有或无流产史或部分性葡萄胎（PHM）史，并且核型分析是双亲来源的两倍体，则强烈提示为家族性复发性葡萄胎（FRM）。

    2.3.2 家族性复发性葡萄胎发病机理

    几项关于家族性复发性葡萄胎（FRM）的研究表明，所有的葡萄胎组织均为BiCHM，故认为家族性复发性葡萄胎（FRM）均是BiCHM。家族性复发性葡萄胎（FRM）是一种单基因常染色体隐性遗传病。新英格兰滋养细胞疾病中心（NETDC）在1965至2001年期间治疗的患者中34例至少有2次葡萄胎，10例为重复部分性葡萄胎（PHM），14例为重复完全性葡萄胎（CHM），4例为初次部分性葡萄胎（PHM）后CHM,6例初次CHM后部分性葡萄胎（PHM），表明散发重复性葡萄胎患者在随后妊娠中发生部分性葡萄胎（PHM）或完全性葡萄胎（CHM）的几率均增加，并且其中6例患者和至少2个不同的性伴侣发生葡萄胎，1例分别和3个性伴侣发生葡萄胎，提示家族性复发性葡萄胎（FRM）病因并非葡萄胎组织中的基因缺陷，而是母亲体内的某些与卵子正常印迹建立和维持相关的基因发生了缺陷，从而使卵子中的母系基因印迹无法建立和维持。家族性复发性葡萄胎（FRM）的相关基因位于19q13.3～13.4染色体，该基因的功能是调节印迹基因。但是需要更多的研究明确是否所有BiCHM都和家族性复发性葡萄胎（FRM）相关，以及是否所有家族性复发性葡萄胎（FRM）均是双亲来源的，此外，还需明确是什么基因缺陷引起了家族性复发性葡萄胎（FRM）。家族性复发性葡萄胎（FRM）大多都是完全性葡萄胎，但和散发CHM不同，核型分析发现存在父源和母源染色体，即BiCHM；和散发部分性葡萄胎（PHM）不同，家族性复发性葡萄胎（FRM）中的部分性葡萄胎（PHM）是两倍体并且是双亲来源而不是三倍体。总之，家族性复发性葡萄胎（FRM）发病机理的探讨从印迹基因到基因突变。现已证明家族性复发性葡萄胎（FRM）是一种常染色体隐性遗传病，致病原因是NALP7基因发生了突变，它定位于19q13.4邻近区。

    3.葡萄胎预防

    Reubinof等认为，通过向胞浆内注射精子的方法，能预防家族性复发性葡萄胎（FRM）发生，其机理是：先注射单精子，从技术上排除双精子受精，能预防双雄三体的部分性葡萄胎（PHM）和双精子受精导致的AnCHM，再在植入前进行基因诊断，选择男性胚胎，能预防单精子受精后自身复制导致的AnCHM。Fisher等报道一妇女发生3次BiCHM，其中2次葡萄胎为女性基因型，1次葡萄胎为男性基因型。表明当完全性葡萄胎（CHM）为双亲来源时，BiCHM基因在试管授精前就已决定，因此，目前预防家族性复发性葡萄胎（FRM）的方法仅适用于复发性部分性葡萄胎（PHM）及AnCHM者，对复发性BiCHM者则不可行。预防复发性BiCHM可接受赠卵和基因治疗，前者牵涉到法律和社会伦理问题，后者现还处于试验阶段，疗效不很肯定。有趣的是，IVF不能保证预防葡萄胎，因为有重复性葡萄胎患者IVF后仍会发生葡萄胎的报道。Sharlene等研究的几个家族性复发性葡萄胎（FRM）家族都有NALP7基因突变，其妊娠结局多数以妊娠废弃而结束，但其中有一次是正常的妊娠。推测尤其它基因和环境因素调节所致。如果能发现这些因素就可能为预防和治疗家族性复发性葡萄胎（FRM）找到新途径和新办法，这有待研究的进一步深入。

    4.双胎之一为葡萄胎

    这极少见，完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）均可发生，此病的发生可能和促排卵相关。与单纯的葡萄胎相比，它的诊断可能会被延迟，子宫更大，HCG更高，并发症更多，发生恶变的几率也更高。超声能诊断出2/3的病例，染色体检查有助于诊断部分性葡萄胎（PHM）和二倍体胎儿共存的情况。由于例数极少，指导这种情况下产前如何处理的资料有限，但这种情况下存活的胎儿未见报道有出生缺陷，胎儿的存活率为25%，并且目前为止报道的这类患者均存活。

    最近有2个报道是活胎合并完全性葡萄胎（CMCF）与发生危及母亲生命的并发症及持续性GTD（pGTD）之间相关性的研究。Sebire等统计了77例CMCF中pGTD的发生率（19%）和单纯CHM（16%）相似；相反，Matsui等研究了72例CMCF，则认为发生pGTD的风险更高（30.6%），而且在遗传学检查确定为父系来源的CMCF时风险进一步增加至50.0%；此外，CMCF还和严重的母体并发症如血栓性疾病以及重度子痫前期相关，但是前一项研究否认其与并发症的发生有关。由于对此类患者往往会终止妊娠，很难准确的阐明母体并发症和pGTD的发生率。所以，对这种罕见妊娠现象的处理方式有待研究。

    三倍体部分性葡萄胎（PHM）常和胎儿畸形或胎儿生存力低下的风险增加有关。部分性葡萄胎发生pGTD的几率要比完全性葡萄胎低得多。两者合并正常妊娠时发生pGTD的几率分别为4%～14%和20%。由于完全性葡萄胎合并妊娠发生母体并发症的几率要高很多，所以有必要区分CMCF和部分性葡萄胎合并活胎。

    虽然部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM）可以通过是否存在胎儿成分而鉴别，但是，Conran等复查了49例以此为标准进行诊断的葡萄胎病例，发现组织学特征并不具有特异性。Gschwendtner等也发现仅靠组织学很难鉴别绒毛水肿、部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM），通过基因分析后，9例部分性葡萄胎（PHM）诊断为CHM,4例则反之。Ogura等发现16/32例根据大体和镜下形态学诊断的部分性葡萄胎（PHM），再进行DNA多态性分析后修正诊断为完全性葡萄胎（CHM）。在组织学检查同时进行染色体倍数或DNA多态性检查能提高葡萄胎诊断的准确性，所以，诊断CHM时借助基因分析是切实可行的，尤其是合并正常胎儿存在时。

    文献报道，CMCF发生pGTD的几率（43.4%）比单纯完全性葡萄胎（CHM）增加显著，而孕周对pGTD的发生率无影响。关于CMCF的处理仍有争议，有强烈生育要求的患者，可以考虑在严密监护下继续妊娠，但必须向孕妇强调可能发生阴道流血、早产、子痫前期、甲亢、肺水肿等，要严密观察母亲的并发症，通过胸部X线摄片明确有无转移，同时超声检查胎儿有无异常，羊水诊断以及绒毛活检明确是否有基因异常，还需告知患者可能出现持续性妊娠滋养细胞肿瘤等的可能，若合并有严重的内科并发症则需立即终止妊娠。分娩后一定要仔细检查胎盘，包括病理学检查和血清HCG动态监测。

    5.子宫切除术和预防性化疗在葡萄胎中的应用

    葡萄胎患者并不常规行子宫切除术。年龄大于40岁、有高危因素、无生育要求者可行全子宫切除术，通常保留双侧附件。需要告知患者，与刮宫相比，子宫切除术虽能使葡萄胎恶变的几率从20%减少到3.5%，但单纯子宫切除只能去除葡萄胎侵入子宫肌层局部的危险，而不能预防子宫外转移的发生，术后仍应随访和监测血HCG。有学者认为，子宫小于妊娠14周者，也可直接切除子宫。

    目前对预防性化疗仍有争议，不作常规应用。最近有2项前瞻性随机对照研究表明，预防性化疗（ACTD或MTX单药化疗）能减少高危完全性葡萄胎恶变的几率，分别从47%和50%降至14%和13.8%，但对低危完全性葡萄胎则没有改变，因此，建议对有高危因素之一者或无随访条件的完全性葡萄胎（CHM）患者可行预防性化疗。实施预防性化疗时机一般在葡萄胎清宫前2～3天或清宫时，最迟在刮宫次日。建议化疗方案采用单一药物（MTX或ACTD），疗程数尚不确定，多数建议化疗直至HCG转阴，但也有报道仅行单疗程化疗。由于部分性葡萄胎（PHM）很少发生转移，因此一般不予以预防性化疗。但有理想的治疗效果和随访条件时，预防性化疗被认为有以下弊端：半数以上的患者接受化疗是不必要的，化疗并不能彻底预防恶变，而会造成一种安全的假相，从而使随访不够充分。经预防性化疗的患者发生GTN可能需要更多疗程的化疗，并且化疗有一些不可避免的副作用，而且预防性化疗后仍需要随访。因此目前在许多医疗机构并不采用预防性化疗。

    6.葡萄胎的随访

    关于葡萄胎随访有了新观点，目前的研究表明缩短HCG随访时间可能是合理和安全的，同时还能缩短葡萄胎患者等待再次妊娠的时间。由于各种原因，完成HCG的随访是非常困难的，许多患者特别是35岁以上者往往急于尝试再次妊娠，因此随访的依从性不高，在NETDC,400例患者中33%未完成随访，其最常见的原因是治疗中心的距离。此外，NETDC报道了1029例完全性葡萄胎患者，认为如果HCG自发降至5mIU/ml以下者不会发生持续性病变。最近关于部分性葡萄胎（PHM）的报道认为，238例患者完成随访，并且HCG自发降到无法检测的水平后无一例发生持续性病变。这些研究表明，无论是CHM还是部分性葡萄胎（PHM）进行短期随访是很有必要的，但是，理论上97%患者HCG的随访时间可以缩短。若在完成随访前发生妊娠，通常结局良好。研究认为，完全性葡萄胎在HCG阴性后发生滋养细胞肿瘤的风险是低的，因此，HCG随访时间可能会发生改变，即可以让HCG转阴的葡萄胎患者更早些考虑再次妊娠。