由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的第15届世界肺癌大会（WCLC）[点击查看吴一龙教授资料]研究团队的成员为本次WCLC大会上关于肺癌化疗的5项疑问进行解析。
 

    1、二线治疗决策是否必须基于驱动基因状态？Yes

    在靶向治疗研究开展得如火如荼的今天，化疗领域的研究进展的确不够吸引眼球。然而，一项中国大陆开展的Ⅱ期多中心临床研究不仅作为2013年世界肺癌大会（WCLC）的口头发言，还被选入WCLC的新闻发布会，引起诸多关注，这就是中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）开展的CTONG0806研究。

    CTONG0806研究是在EGFR野生型晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）中二线对比培美曲塞与吉非替尼疗效和安全性的多中心临床研究。

    在可评价的157例患者中，研究的主要终点指标无进展生存（PFS）期在两组间有显著差异：培美曲塞组和吉非替尼组分别为4.8个月和1.6个月[风险比（HR）为0.54，P＜0.001]，独立数据评价委员会的评价结果再次肯定了培美曲塞组PFS的显著优势（5.6个月对1.7个月，HR=0.53，P＜0.001）。培美曲塞组的4个月PFS率、6个月PFS率、疾病控制率都显著优于吉非替尼组，且中位总生存（OS）期有优于吉非替尼组的趋势（12.4个月对9.6个月，HR=0.72，P=0.077）。

    此外，本研究在EGFR突变丰度方面也进行了深入的探索：入组患者全部是经过直接测序法检测为EGFR野生型的患者，对于其中有足够肿瘤组织标本的108例患者，研究者采用扩增突变阻滞系统（ARMS）法再次检测了其EGFR突变状态，发现32例患者为EGFR突变阳性，76例为EGFR野生型。吉非替尼在整体患者中的客观有效率（ORR）为13.6%，但在76例被ARMS法确认为野生型的患者中，其ORR仅有2.4%，而在32例EGFR突变低丰度患者中，吉非替尼组的ORR为38.5%。

    点评：本研究的结论不仅充分肯定了在晚期NSCLC二线甚至三线治疗中检测EGFR突变状态的必要性，也强调了检测技术敏感性对于制定治疗决策的重要意义。

    同时，本研究结果提示，在相应驱动基因阴性的肿瘤中使用针对该驱动基因的靶向治疗药物获益甚微，化疗在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二线治疗中推荐使用培美曲塞。

    2、“watchandwait”模式是否可取？No

    尽管目前对晚期NSCLC已有多种治疗手段可采用，但是在实践中，确诊后没有立即接受治疗而采用“观察与等待（watchandwait，WW）”模式的现象仍广泛存在。会上，加拿大不列颠哥伦比亚省癌症治疗机构（BCCA）报告的一项回顾性研究结果回答了WW模式是否可取的问题。在694例晚期NSCLC患者中，46%立即接受了化疗，对24%采用WW，对30%采用最佳支持治疗（BSC）。在WW组中，30%后续接受了化疗，但有43%错失了化疗时机。生存分析显示，立即接受化疗组的中位OS期是14.2个月，WW组是11.8个月，BSC组是4.4个月（P＜0.0001）。研究结果提示，有相当大比例的患者因错失化疗机会而致生存期缩短，所以WW模式不可取。

    点评：尽管本研究是回顾性研究，但其结论对于临床实践具有现实指导意义，也被选为WCLC新闻发布会内容之一。

    3、基于特定基因表达水平的个体化化疗是否可行？No

    西班牙肺癌研究协作组（SLCG）在今年WCLC上报告了一项基于BRCA1和RAP80表达水平开展个体化化疗的Ⅲ期随机对照临床研究结果。

    本研究入组了EGFR野生型晚期NSCLC患者，按1:1的比例将其随机分入对照组和研究组。其中对照组接受多西他赛/顺铂化疗，研究组基于BRCA1和RAP80表达水平被分为3组：第1组，RAP80低表达，BRCA1任何水平表达，吉西他滨/顺铂化疗；第2组，RAP80中/高表达，BRCA1低/中表达，多西他赛/顺铂化疗；第3组，RAP80中/高表达，BRCA1高表达，多西他赛单药化疗。主要终点指标为PFS期。

    本研究计划入组391例患者，本次报告的结果是其入组279例时的中期分析结果。对照组和研究组的中位PFS期分别是5.49个月和4.38个月（P=0.07），中位OS期分别是12.66个月和8.52个月（P=0.006），有效率分别是37.3%和27.0%（P=0.07）。3个研究组的中位PFS期分别是7.47、7.01、3.22个月（P=0.02），中位OS期分别是28.88、15.86、11.81个月（P=0.04）。由于中期分析结果为阴性，本研究被提前终止。

    点评：导致阴性结果的原因可能有二：BRCA1和RAP80疗效预测作用并不理想；研究组中的第3组采用了单药多西他赛影响了整个研究组的疗效。联想今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的两项基于ERCC1和RRM1表达水平开展个体化化疗的阴性研究结果可以推断，在目前缺乏稳定、可靠的基因表达水平检测技术的情况下，尚不能在临床实践中开展基于特定基因表达水平的个体化化疗。

    4、老年晚期NSCLC最佳治疗模式？Uncertain

    近年来，老年晚期NSCLC患者的最佳治疗模式一直没有定论。当我们为老年患者制定治疗方案时不仅要考虑年龄、治疗前体能状态（PS）评分因素，还要综合评价重要器官功能及诸多合并疾病。

    在本届WCLC上报告的一项Ⅲ期随机对照临床研究再次探索了老年晚期（年龄≥70岁、PS评分为0~2分、Ⅳ期）NSCLC患者的最佳治疗模式。

    研究将对照组根据年龄和PS评分来确定治疗方案：年龄≤75岁且PS≤1者接受含卡铂双药化疗；年龄＞75岁或PS=2者接受多西他赛单药化疗。

    对研究组根据老年医学综合评价（CGA）结果确定治疗方案：CGA佳者接受含卡铂双药化疗，CGA中等者接受单药化疗，CGA差者接受BSC。

    无论是对照组还是研究组，将卡铂联合培美曲塞用于非鳞癌，卡铂联合吉西他滨用于鳞癌，单药采用多西他赛。主要终点指标为治疗失败时间（TTF，从随机到由于任何原因停止治疗的时间，如疾病进展、毒性反应不可耐受或死亡等）。

    本研究总计入组493例患者，对照组34.4%接受含卡铂双药化疗，65.6%接受多西他赛单药化疗；研究组47.0%接受含卡铂双药化疗，31.5%接受多西他赛单药化疗，21.5%接受BSC。

    结果显示，两组TTF无显著差异（99天对98天，P=0.7149），中位OS期也无显著差异（196天对185天，P=0.7784），但研究组总体毒性反应发生率显著低于对照组（86.2%对93.0%，P=0.016）。

    点评：尽管本研究基于CGA制订的治疗方案未改善TTF及OS，但研究组高达21.5%的患者接受的是BSC。这提示，对于老年NSCLC患者，采用合适的评价方法进行准确评价后再决定是否进行化疗是可取的；在经过选择的老年患者中，基于病理类型采用卡铂联合培美曲塞或吉西他滨化疗也是可行的。

    5、新药“加盟”能否超越含铂双药？No

    Iniparib原本被认为是DNA修复酶PARP-1的抑制剂，而PARP-1在肺鳞癌中呈过表达。但关于该药的最新抗肿瘤机制研究显示，其可导致DNA损伤，使细胞周期停滞在G2/M期，而并非通过抑制PARP-1来发挥作用。

    本届WCLC公布了iniparib联合吉西他滨/卡铂（GCI）对比吉西他滨/卡铂（GC）一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床研究结果。GC组的剂量为G1000mg/m2，d1、d8；C曲线下面积（AUC）=5，d1，21天为1个周期。GCI组在GC基础上联合iniparib5.6mg/kg，d1、d4、d8、d11。主要终点指标为OS期。

    本研究入组780例患者，GC组和GCI组的中位OS期都是8.9个月（HR=1.08，P=0.348），1年OS率分别为41%和40%，中位PFS期分别为4.9、4.8个月（HR=0.99，P=0.92），ORR为34%和32%（P=0.648）。

    点评：将iniparib加入标准含铂双药化疗并未提高含铂双药治疗晚期肺鳞癌的疗效，含铂双药仍然是标准方案。